Свою научную деятельность Юрий Оганесян начал в Институте атомной энергии. Являясь ближайшим учеником академика Георгия Флёрова, внёс большой самостоятельный вклад в развитие этого направления как в реализацию оригинальных физических идей, так и в становление экспериментальной базы ускорителей. С 1958 г. научная деятельность Юрия Оганесяна связана с Лабораторией ядерных реакций (ныне им. Г. Н. Флёрова) Объединённого института ядерных исследований.
Юрием Оганесяном проведены фундаментальные исследования механизма взаимодействия сложных ядер. Им было обнаружено и исследовано влияние ядерной структуры на коллективное движение ядер в процессах слияния и деления, он является автором открытия нового класса ядерных реакций — холодного слияния массивных ядер (1974 г.), широко используемых по настоящее время в различных лабораториях мира для синтеза новых элементов вплоть до Z = 112.
Юрию Оганесяну принадлежат основополагающие работы по синтезу новых элементов на пучках тяжёлых ионов. В 1960—70-х гг. им с сотрудниками были впервые проведены эксперименты по синтезу элементов с Z = 104—108. Для исследований предельно тяжёлых ядер были выбраны реакции слияния нейтронно-обогащённых изотопов актинидов с ускоренными ионами кальция-48. В 1999—2010 гг. в этих реакциях были впервые синтезированы атомы с Z равными: 113 (2004 г.), 114 (1998 г.), 115 (2004 г.), 116 (2000 г.), 117 (2010 г.), 118 (2002 г.), свойства распада которых, а именно, значительное увеличение времени жизни (периода полураспада), доказывают существование «островов стабильности» в области сверхтяжёлых элементов. Одновременно, в гонке по открытию новых сверхтяжёлых элементов и экспериментальному доказательству существования «острова стабильности» участвовали коллективы ученых крупнейших лабораторий США, Германии, Японии и Франции.
Юрий Оганесян является соавтором открытия тяжёлых элементов таблицы Д. И. Менделеева: 104-го элемента — резерфордий, 105-го элемента — дубний, 106-го элемента — сиборгий, 107-го элемента — борий, синтезы которых были признаны научными открытиями и занесены в Государственный реестр открытий СССР. Для элемента с атомным номером 118 сотрудничающие команды учёных из Объединённого института ядерных исследований в Дубне (Россия) и Ливерморской национальной лаборатории имени Лоуренса (США), участвовавших в его получении, предложили название оганесон и символ Og, которые были утверждены ИЮПАК 28 ноября 2016 года.
Стал четвёртым учёным (после Э. Ферми, А. Эйнштейна и Г. Сиборга), при жизни которого его именем был назван химический элемент.
